Akcja Claymore rozgrywa się w fikcyjnym świecie czasów średniowiecza. Politycznie, istnieje w nim ogromna liczba niepodległych miast i wiosek. Cały obszar jest podzielony na 47 regionów, które są odpowiednio podporządkowane pojedynczej Claymore. W tym świecie ludzie żyją obok kreatur zwanych Yoma, które są potworami żywiącymi się ludzkimi wnętrznościami. Yomy potrafią zmieniać swój kształt i żyją w przebraniu pośród ludzi. Poprzez pożarcie ludzkiego mózgu, Yomy są w stanie przyswoić sobie ludzkie wspomnienia oraz niektóre zachowania, dzięki czemu mogą podszywać się pod swoją ofiarę nie budząc podejrzeń u jej rodziny i przyjaciół. Potężna i bezimienna organizacja stworzyła w odpowiedzi na ataki Yom wojowników o nadludzkich zdolnościach zwanych Claymore. Nazwa ta pochodzi od wielkich mieczy, które ze sobą noszą w celu walki z potworami. Wioski i miasta, które zostały zaatakowane przez Yomy, wynajmują Claymore, aby te pozbyły się potworów za dużą ilość pieniędzy.